新型长效降脂疗法，一次给药管半年！2024年共识：6条建议助力临床实践

▎药明康德内容团队编辑

降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平有助于降低动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的发生风险。目前，他汀类药物是降胆固醇治疗的首要选择，而对于他汀类药物治疗后胆固醇水平仍然较高或不耐受他汀类药物治疗等的患者，新型降胆固醇药物治疗则显得非常关键。

小干扰RNA（siRNA）降脂药是一类新型降脂疗法，其具有代表性的药物英克司兰钠注射液（inclisiran），可抑制前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型（PCSK9）的合成，作用时间长，给药方便（1年2次皮下注射）。2024年《小干扰RNA降脂药物药学专家共识》围绕siRNA降脂药物（以inclisiran为代表），对相关临床证据、药物安全性等进行了阐述。

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推荐意见1：基于高级的化学修饰及胞内缓释系统的作用机制，并通过临床研究验证，目前inclisiran的推荐维持剂量给药频率为1年2次皮下注射。

2期ORION-1研究分析显示，在采用inclisiran单次标准剂量给药后14天，LDL-C降幅40%，给药后30天LDL-C降幅50%，给药后60天~90天LDL-C维持最大降幅；两次标准剂量给药后，距离首次给药第270天时，LDL-C降幅与单次给药后第90天降幅相近。在全球3期研究（ORION-9/10/11）中，inclisiran的上述给药方案得到了再次验证。因此，inclisiran的维持剂量给药频次最终被确定为：1年2次皮下注射。

推荐意见2：对于经他汀类药物治疗血脂不达标或由于药物不良反应他汀类药物使用受限的患者，可选择siRNA inclisiran作为联合治疗方案。联合治疗可有更多临床获益，包括进一步改善血脂水平及预防他汀类药物增加剂量带来的不良反应，其安全性和疗效优于单药他汀类药物剂量增加。

根据ORION-9/10/11/18研究数据显示，与他汀类药物单药治疗相比，inclisiran联合他汀类药物治疗可带来进一步且显著的血脂水平改善：

• LDL-C降幅：≈61.16%（联合治疗） vs. ≈30%（中等强度他汀单药治疗） vs. ≈50%（高强度他汀单药治疗）。

• 非高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平：-42.6% vs. +3.7%。

• 载脂蛋白B（ApoB）水平：-40% vs. +1.7%。

• PCSK9水平：-65% vs. +15.9%。

• 脂蛋白(a)[LP(a)]水平：-19.5% vs. +0.7%。

推荐意见3：对于已接受最大耐受剂量他汀类药物治疗后LDL-C＞2.6 mmol/L的杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）及ASCVD高危患者或LDL-C＞1.8 mmol/L的ASCVD患者或原发性高胆固醇血症患者，可考虑联合inclisiran治疗。对于他汀类药物不耐受或禁忌使用的患者，可考虑inclisiran单独用药治疗。

基于2023年7月10日美国FDA对inclisiran适应证的调整，inclisiran可作为饮食和他汀类药物治疗的辅助疗法，可用于降低心脏病风险升高的原发性高血脂症患者的LDL-C，同时也适用于有高血压、糖尿病等合并症但尚未发生过心血管事件的患者。

推荐意见4：基于现有证据，在ASCVD、ASCVD高危、HeFH人群及原发性高胆固醇血症患者中，inclisiran药物不良反应较轻且为一过性，真实世界研究患者耐受性良好。

Inclisiran全球3期临床研究（ORION-9/10/11）分别将HeFH、ASCVD、ASCVD高危（定义为2型糖尿病、家族性高胆固醇血症、或Framingham心血管风险评分≥20%）人群按1:1比例随机分配接受inclisiran或安慰剂（均联合最大耐受剂量他汀类药物）治疗，研究结果显示，与安慰剂组相比，inclisiran组治疗可显著降低LDL-C水平，且其在治疗相关不良事件（TEAE）发生率、严重TEAE发生率和TEAE所致停药率方面与安慰剂组相当。

推荐意见5：inclisiran在轻-中度肝功能损伤、轻-中-重度肾功能损伤及老年患者中使用无需调整剂量；基于现有数据，不推荐inclisiran在妊娠期及哺乳期妇女中使用。

• 既往研究分析显示，inclisiran在轻-中度肝功能损伤患者中具有良好的安全性和耐受性。

• 基于ORION-7研究分析结果，在轻度[肌酐清除率（CrCL）]：60 mL/min~89 mL/min）、中度（CrCL：30 mL/min~59 mL/min）和重度（CrCL：15 mL/min~29 mL/min）肾功能不全患者中，临床医生无需对其用药剂量进行调整，同时不建议对终末期肾脏疾病患者进行用药剂量的调整。

• 一项包括1833例患者（包括981例≥65岁以及239例≥75岁老年患者）的研究结果显示，老年患者和年轻患者在总体安全性方面无差异。基于该分析数据，该共识指出，inclisiran用于老年患者同样无需调整剂量。

• 目前尚缺乏inclisiran用于妊娠期妇女的相关数据。

推荐意见6：siRNA inclisiran非常见药物转运蛋白底物且不经CYP450酶系代谢，理论上与其他药物发生药物相互作用的风险较小。

Inclisiran由核酸酶代谢为没有活性的核苷酸，非CYP450酶底物，同时也非CYP450酶或常见的药物转运蛋白的抑制剂或诱导剂。所以，理论上，该疗法与其他药物之间没有显著的临床相互作用。

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参考资料（可上下滑动查看）

[1] 国家老年医学中心, 中国医药教育协会老年药学专业委员会, 中国药学会医院药学专业委员会. 小干扰RNA降脂药物药学专家共识[J]. 中国医院药学杂志, 2024, 44(1): 9-17.

[2] Yong Huo, et al., (2023). Efficacy and Safety of Inclisiran in Asian Patients: Results From ORION-18. JACC: Asia, DOI: 10.1016/j.jacasi.2023.09.006

[3] Kausik K Ray, et al., (2023). Long-term efficacy and safety of inclisiran in patients with high cardiovascular risk and elevated LDL cholesterol (ORION-3): results from the 4-year open-label extension of the ORION-1 trial. The Lancet Diabetes & Endocrinology, doi: 10.1016/S2213-8587(22)00353-9

[4] Ray KK, et al., (2023). Inclisiran and cardiovascular events: a patient-level analysis of phase III trials. Eur Heart J, doi: 10.1093/eurheartj/ehac594.

[5] Landmesser U, et al., (2021). Effect of inclisiran, the small-interfering RNA against proprotein convertase subtilisin/kexin type 9, on platelets, immune cells, and immunological biomarkers: a pre-specified analysis from ORION-1. Cardiovasc Res, doi: 10.1093/cvr/cvaa077. 

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